Етрополе има над 2500-годишна история. Възниква през VII-VI в. пр. Хр. Първите му заселници са траките от племето трибали. Селището много векове се намира на важен кръстопът, свързващ Дунав с Македония и Тракия, в близост до два важни старопланински прохода – Етрополски проход и Златишки проход (за Тракия и Беломорието).

 По пътя Етрополе – Златица на връщане към Древна Македония, след успешния си поход срещу скитите, преминават и войските на цар Филип II Македонски през 339 г. пр. Хр. Тогава трибалите ги пресрещат в планинските клисури, предявяват претенции към плячката, носена от македонците, сражават се за нея и, след като раняват самия Филип II Македонски, я задигат. По-късно оттам преминават и Александър Велики (през 335 г. пр. Хр. идва да отмъсти за баща си и преследва трибалите чак до Дунав, където те се спасяват на остров), келти и римски легиони. През Средновековеито оттам преминават редица военни походи: ромейският император Исак II Ангел, който повел войските си през 1188 г. срещу укрепилите се в Ловеч Асеневци; търновските царе при военните им кампании в Македония (напр. Михаил III Шишман в 1330 г.)

 Местоположението и природните условия на района благоприятстват стопанското развитие и търговията още в най-древни времена. Археологическите свидетелства – македонски и гръцки монети, образци от гръцка керамика, луксозни предмети и накити, сочат ранно установяване на търговски обмен с далечни пазари – Финикия и Египет.

 През XVI-XVII век градът се развива като важен рударски и занаятчийски център. Добиват се желязо, мед, злато и сребро. По това време там се заселват опитни рудари саксонци, които въвеждат нова технология в рударството – чуковете самокови. Разработването на рудните залежи стимулира бурното развитие на редица занаяти, свързани с обработването на метали – ковачество, медникарство, ножарство, златарство, тюфекчийство. Много добре се развиват обущарството, грънчарството, бъкличарството, гайтанджийството, кожарството и кожухарството, мутафчийството, въглищарството, тепавичарството и още много други. Според архивни данни от 1820 г. в Етрополе са изброени 42 занаята. Занаятчийско-търговските връзки на града били предимно с Пловдив, Плевен, София, Свищов, Ловеч и др. Извън пределите на страната се изнасяли стоки за Виена, Будапеща, Цариград, Александрия, Одрин, Букурещ, Битоля, Русия, Австро-Унгария.

 Стопанският възход на селището създава условия за развитие на просвета и книжовност. През XVI-XVII век в манастира „Св. Троица“ („Варовитец“), разположен в живописен кът на 5 км югоизточно от града, възниква Етрополската книжовно-просветна и калиграфско-художествена школа. Там се преписва библейска и богослужебна книжнина със собствен оригинален стил на изписване и украса. Запазени са 76 тома ръкописи – безценни документи в съкровищницата на българската литература.

 През 1613 г. в манастира се създава килийно училище. В края на 18 век такива училища се основават в града, в църквите и метосите на Рилския, Зографския, Гложенския и Черепишкия манастир. През 1811 г. в Етрополе е открито обществено килийно училище. През 1828–1830 г. е построена една от първите в страната училищни сгради, пригодени за взаимно училище. Етрополските първенци – търговци и занаятчии, построяват мъжко и девическо класно училище, красиви жилищни и стопански сгради и допринасят за разширяването и благоустрояването на града. Бурното развитие на просветното дело оказва значителен тласък в културното повдигане на близки и далечни селища. Десетки граматици, даскали и учители от Етрополе или получили своето образование тук, разнасят знания, просвета и култура из българските земи.

 През 1865 г. Мидхат паша построява през прохода Арабаконак нов главен път от София за Северна България (Плевен и Русе). Разположеното до пътя с. Самунджиево става важен пункт, бързо се разраства, обявено е за град и прекръстено на Орхание (дн. Ботевград). Преди това векове наред разположено на важен кръстопът, а след 1865 г. – на 15 км встрани от главния път, Етрополе започва постепенно да губи влиянието си и остава малък град.

 Безспорен принос за развитието на просветното дело в Етрополе има Тодор Пеев (1842–1904) – учител, революционер, книжовник и журналист, една от видните личности на Възраждането в страната, оставил светла диря в националната история. С личното участие на Васил Левски през 1870 г. е основан революционен комитет.

 Етрополе играе важна роля и в Руско-турската освободителна война. След падането на Плевен руските войски се насочват към София. Турците обаче, укрепили се на позицията Арабаконак – Шиндарника, блокират Орханийския, Етрополския и Златишкия проход, водещи към София и Пловдив. Руското командване определя Етрополе като важна стратегическа позиция и изходен пункт за тези проходи. На 24 ноември 1877 г. III-та гвардейска пехотна дивизия (с командир генерал-майор Виктор Дандевил) от Западния руски отряд на генерал-лейтенант Йосиф Гурко превзема Етрополе и донася Свободата. Оттам в продължение на 40 дни ръководи зимното преминаване на Стара планина. Много етрополци и жители на околните селища помагат на руската армия – в техническа поддръжка, разузнаване, снабдяване и др.